Cagrilintide jẹ peptide sintetiki ti o farawe iṣe ti amylin, homonu kan ti a fi pamọ nipasẹ oronro ti o ṣe ilana awọn ipele glukosi ẹjẹ ati ifẹkufẹ.O ni awọn amino acids 38 ati pe o ni asopọ disulfide ninu.Cagrilintide sopọ mọ awọn olugba amylin mejeeji (AMYR) ati awọn olugba calcitonin (CTR), eyiti o jẹ awọn olugba G protein-coupled receptor ti a fihan ni ọpọlọpọ awọn ara, gẹgẹbi ọpọlọ, oronro, ati egungun.Nipa mimuuṣiṣẹpọ awọn olugba wọnyi, cagrilintide le dinku gbigbemi ounjẹ, dinku awọn ipele glukosi ẹjẹ, ati alekun inawo agbara.A ti ṣe iwadii Cagrilintide bi itọju ti o pọju fun isanraju, rudurudu ijẹ-ara ti a ṣe afihan nipasẹ ọra ti ara ati eewu ti o pọ si ti àtọgbẹ, arun inu ọkan ati ẹjẹ, ati akàn.Cagrilintide ti ṣe afihan awọn abajade ti o ni ileri ni awọn iwadii ẹranko ati awọn idanwo ile-iwosan, ti n ṣafihan pipadanu iwuwo pataki ati ilọsiwaju iṣakoso glycemic ni awọn alaisan ti o sanra pẹlu tabi laisi àtọgbẹ 2 iru.
Ṣe nọmba 1. Homology awoṣe ti cagrilintide (23) ti a dè si AMY3R.(A) N-terminal apakan ti 23 (bulu) ti wa ni akoso nipasẹ amphipathic a-helix, jinna sin ni agbegbe TM ti AMY3R, lakoko ti o ti sọ asọtẹlẹ apakan C-terminal lati gba imudara ti o gbooro ti o so apakan extracellular ti olugba.(29,30) Fatty acid ti a so si N-terminus ti 23, awọn iyọkuro proline (eyiti o dinku fibrillation), ati C-terminal amide (pataki fun isopọ olugba) ni afihan ni awọn aṣoju ọpa.AMY3R ti wa ni akoso nipasẹ CTR (grẹy) ti a so si RAMP3 (amuaradagba-iyipada iṣẹ-ṣiṣe 3; osan).Awoṣe igbekalẹ ni a ṣẹda nipa lilo awọn ẹya awoṣe atẹle: eto eka kan ti CGRP (olugba olugba ti calcitonin; pdb koodu 6E3Y) ati eto apo gara ti ẹhin 23 (koodu pdb 7BG0).(B) Sun-un soke ti 23 ti o ṣe afihan ifunmọ disulfide N-terminal, Afara iyọ inu laarin iyokù 14 ati 17, "leucine zipper motif," ati asopọ hydrogen inu laarin awọn iyokù 4 ati 11. (ti a ṣe atunṣe lati Kruse T, Hansen). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Idagbasoke ti Cagrilintide, gun gun. -Afọwọṣe Amylin Amylin. J Med Chem. 2021 Oṣu Kẹjọ 12; 64 (15): 11183-11194.)
Diẹ ninu awọn ohun elo ti isedale ti cagrilintide ni:
Cagrilintide le ṣe atunṣe iṣẹ ṣiṣe ti awọn neuronu ni hypothalamus, agbegbe ọpọlọ ti o nṣakoso ifẹkufẹ ati iwọntunwọnsi agbara (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide le ṣe idiwọ ibọn ti awọn neuronu orexigenic, eyiti o mu ebi ga, ati mu awọn iṣan anorexigenic ṣiṣẹ, eyiti o dinku ebi.Fun apẹẹrẹ, cagrilintide le dinku ikosile ti neuropeptide Y (NPY) ati peptide ti o ni ibatan agouti (AgRP), awọn peptides orexigenic meji ti o lagbara, ati mu ikosile ti proopiomelanocortin (POMC) ati kokeni- ati amphetamine-regulated transcript (CART), meji. Awọn peptides anorexigenic, ninu aarin arcuate ti hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide tun le ṣe alekun ipa satiating ti leptin, homonu kan ti o ṣe afihan ipo agbara ti ara.Leptin ti wa ni ikọkọ nipasẹ adipose àsopọ ati sopọ si awọn olugba leptin lori awọn iṣan hypothalamic, idinamọ awọn iṣan orexigenic ati mimu awọn iṣan anorexigenic ṣiṣẹ.Cagrilintide le ṣe alekun ifamọ ti awọn olugba leptin ati imuṣiṣẹ agbara leptin ti o ni agbara ti transducer ifihan agbara ati adaṣe ti transcription 3 (STAT3), ifosiwewe transcription kan ti o ṣe agbedemeji awọn ipa leptin lori ikosile pupọ (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Awọn ipa wọnyi le dinku gbigbe ounjẹ ati mu inawo agbara pọ si, ti o yori si pipadanu iwuwo.
Nọmba 2. Ounjẹ gbigbe ninu awọn eku lẹhin iṣakoso subcutaneous ti Cagrilintide 23. (ti a ṣe atunṣe lati Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Idagbasoke ti Cagrilintide, Amylin Analogue Gigun. J Med Chem. 2021 August 12; 64 (15): 11183-11194.)
Cagrilintide le ṣe ilana yomijade ti hisulini ati glucagon, awọn homonu meji ti o ṣakoso awọn ipele glukosi ẹjẹ.Cagrilintide le ṣe idiwọ yomijade glucagon lati awọn sẹẹli alpha ninu oronro, eyiti o ṣe idiwọ iṣelọpọ glukosi pupọ nipasẹ ẹdọ.Glucagon jẹ homonu kan ti o fa idinku glycogen ati iṣelọpọ ti glukosi ninu ẹdọ, igbega awọn ipele glukosi ẹjẹ.Cagrilintide le dinku yomijade glucagon nipa dipọ si awọn olugba amylin ati awọn olugba calcitonin lori awọn sẹẹli alpha, eyiti o jẹ pọ si awọn ọlọjẹ G inhibitory ti o dinku awọn ipele adenosine monophosphate (cAMP) cyclic ati ṣiṣan kalisiomu.Cagrilintide tun le ṣe alekun yomijade hisulini lati awọn sẹẹli beta ninu oronro, eyiti o mu alekun glukosi pọ si nipasẹ awọn iṣan ati ara adipose.Insulini jẹ homonu kan ti o ṣe igbelaruge ibi ipamọ ti glukosi bi glycogen ninu ẹdọ ati awọn iṣan, ati iyipada ti glukosi si awọn acids fatty ni adipose tissue, dinku awọn ipele glukosi ẹjẹ.Cagrilintide le mu yomijade hisulini pọ si nipa sisopọ si awọn olugba amylin ati awọn olugba calcitonin lori awọn sẹẹli beta, eyiti o jẹ pọ si awọn ọlọjẹ G ti o mu ki o pọ si awọn ipele CAMP ati ṣiṣan kalisiomu.Awọn ipa wọnyi le dinku awọn ipele glukosi ẹjẹ ati ilọsiwaju ifamọ hisulini, eyiti o le ṣe idiwọ tabi tọju iru àtọgbẹ 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide tun le ni ipa lori iṣẹ ti osteoblasts ati osteoclasts, awọn iru sẹẹli meji ti o ni ipa ninu iṣelọpọ egungun ati isọdọtun.Osteoblasts jẹ iduro fun iṣelọpọ matrix egungun tuntun, lakoko ti awọn osteoclasts jẹ iduro fun fifọ matrix egungun atijọ.Iwontunwonsi laarin osteoblasts ati osteoclasts pinnu ibi-egungun ati agbara.Cagrilintide le ṣe alekun iyatọ osteoblast ati iṣẹ ṣiṣe, eyiti o mu ki iṣelọpọ egungun pọ si.Cagrilintide le sopọ si awọn olugba amylin ati awọn olugba calcitonin lori awọn osteoblasts, eyiti o mu awọn ipa ọna ifihan intracellular ṣiṣẹ ti o ṣe agbega ilọsiwaju osteoblast, iwalaaye, ati iṣelọpọ matrix (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide tun le ṣe alekun ikosile ti osteocalcin, ami ami ti osteoblast maturation ati iṣẹ (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide tun le ṣe idiwọ iyatọ osteoclast ati iṣẹ ṣiṣe, eyiti o dinku isọdọtun egungun.Cagrilintide le sopọ si awọn olugba amylin ati awọn olugba calcitonin lori awọn ipilẹṣẹ osteoclast, eyiti o ṣe idiwọ idapọ wọn sinu awọn osteoclasts ti ogbo (Cornish et al., 2015).Cagrilintide tun le dinku ikosile ti tartrate-sooro acid phosphatase (TRAP), ami ami iṣẹ osteoclast ati isọdọtun egungun (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Awọn ipa wọnyi le ni ilọsiwaju iwuwo nkan ti o wa ni erupe ile ati ṣe idiwọ tabi tọju osteoporosis, ipo ti o ni ijuwe nipasẹ iwọn egungun kekere ati eewu eewu ti o pọ si (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
